BRCA1/2 Gen Testi: Endikasyonlar, Uygulama Stratejileri ve Klinik Yararlar
BRCA1 ve BRCA2 tümör baskılayıcı genlerdeki germline patojenik varyantlar, DNA çift sarmal kırık onarımında hataya yol açarak karsinojenez riskini yükseltir. Lifelong penetrans, meme kanseri için %65‑74, over kanseri için BRCA1’de %39‑46, BRCA2’de %12‑20 seviyelerindedir.
BRCA Genlerinin Moleküler ve Klinik Önemi
BRCA yolağındaki bozulma, homolog rekombinasyon eksikliğine (HRD) yol açar. HRD; meme, over, prostat ve pankreas kanserlerinde PARP inhibitörlerine duyarlılığı artırır. Test sonucu, risk azaltıcı cerrahi ve sistemik tedavi kararlarını etkiler.
BRCA Genlerinin Fizyolojik Fonksiyonları
- DNA Çift Sarmal Kırık Onarımı (Homolog Rekombinasyon): BRCA1, MRN kompleksini fosforile ederek kırık uçlarının 5′→3′ rezeksyonunu başlatır; BRCA2 ise RAD51’in tek iplik DNA üzerinde nükleofilament oluşturmasını kolaylaştırarak doğru şablon eşleşmesi sağlar.
- Replikasyon Çatalı Stabilizasyonu: Replikasyon stresi altında BRCA1‑BRCA2‐PALB2 kompleksi, çatal geriye kaymasını ve nükleolitik parçalanmayı önleyerek kromozom kırıklarını engeller.
- Hücre Döngüsü Kontrolü: BRCA1, ATM/ATR ve Chk1/Chk2 sinyal yollarını aktive ederek G1/S ve G2/M kontrol noktalarında hasar onarımı tamamlanmadan mitozise geçişi durdurur.
- Transkripsiyonel Regülasyon & Kromatin Yeniden Düzenlenmesi: BRCA1, histon deasetilaz (HDAC) ve SWI/SNF kompleksleriyle etkileşip kromatin erişilebilirliğini modüle eder; östrojen reseptörü sinyalini baskılar.
- Genomik Stabilitenin Korunması: Yukarıdaki mekanizmaların sinerjisiyle BRCA proteinleri anöploidi ve yapısal kromozom anormalliklerini engelleyerek tümör baskılayıcı bir bariyer oluşturur.
Test Yöntemleri
- NGS Paneli: Tüm kodlayıcı bölgelerin ve intron‑ekson sınırlarının dizilenmesi.
- Büyük delesyon/duplikasyon taraması (MLPA).
- Refleks somatik testler: Over veya pankreas kanseri dokusundan elde edilen somatik varyant saptanırsa germline konfirmasyonu önerilir.
Endikasyonlar ve Hedef Popülasyon
Kanser Tanısı Almamış Bireyler
- Birinci‑ veya ikinci‑derece akrabasında <50 yaş meme kanseri öyküsü.
- Ailede bilateral meme, over, pankreas veya prostat (Gleason ≥7) kanser kümelenmesi.
- Bilinen ailevi BRCA patojenik varyant taşıyıcıları.
USPSTF 2024 güncellemesine göre, düşük riskli kadınlarda rutin tarama önerilmemektedir.
Kanser Tanılı Bireyler
- Meme kanseri: 65 yaş ve altı tüm hastalar; >65 yaşta seçilmiş hastalar.
- Over kanseri: Yüksek dereceli seröz histoloji fark etmeksizin tüm hastalar .
- Pankreas ve metastatik prostat kanseri: Tedavi yönlendirme amacıyla evre bağımsız germline test.
Popülasyon Taraması ve Etnik Faktörler
Ashkenazi Yahudi kökenlilerde üç kurucu mutasyon (%1‑2 prevalans) için tarama cost‑effective kabul edilir.
Özel Durumlar
- Erkek meme kanseri
- Triple‑negatif meme kanseri (<60 yaş)
- İleri yaşta artmış familyal yük.
Klinik Yararlar
Risk Azaltıcı Cerrahi
gBRCA+ kadınlarda bilateral mastektomi ile meme kanseri insidansı %90’a kadar düşmekte; RRSO over kanseri mortalitesini azaltmaktadır.
Tarama Protokolleri
Yüksek riskli kadınlarda 25 yaşta başlayan yıllık MRG ve mamografi kombinasyonu önerilir (NCCN).
Sistemik Tedavi Seçenekleri
PARP inhibitörleri (olaparib, talazoparib) metastatik veya erken evre yüksek riskli gBRCA+ meme, over, prostat ve pankreas kanserlerinde DFS ve OS avantajı sağlar.
Etik, Psikososyal ve Hukuki Boyutlar
Genetik bilgi gizliliği, pozitif sonuçların psikolojik etkisi ve aile içi iletişimin yönetimi zorunlu danışmanlık konularıdır.
Özetle
BRCA1/2 gen testi, kişiselleştirilmiş kanser önleme ve tedavi stratejilerinin temel unsurlarından biridir. Güncel kılavuzlar, test kriterlerini genişletmekte ve tedaviyi yönlendiren rolünü vurgulamaktadır. Klinik uygulamada multidisipliner yaklaşım, genetik danışmanlık ve hasta merkezli karar verme esastır.
