HANTAVİRÜS ENFEKSİYONLARI
Hantavirüsler, Bunyaviridae ailesinin Hantavirüs cinsinde yer alan, kemirici (rodent) veya böcekçil (insektivor) kaynaklı, zarflı bir RNA virusu grubudur. İlk defa Lee tarafından 1978 yılında Kore’de Hantaan nehri civarında bir kemiriciden izole edilmiştir. Hantavirüs ismi bu nehrin isminden köken almaktadır. Sonraki yıllarda birçok ülkede çok sayıda kemirici türünden farklı hantavirüs tipleri izole edilmiştir. Her hantavirüs tipi o tipe özgü bir kemirici türü tarafından taşınır. Bu nedenle yeryüzünde kemirici türlerinin dağılımıyla hantavirüs tiplerinin dağılımı paralellik gösterir. Günümüze kadar 45 civarında hantavirüs tipi saptanmış ve bunlardan 27 tanesi Uluslararası Virus Taksonomi Komitesi tarafından sınıflandırılmıştır. Hantavirüs tiplerinden en az 20 tanesi insanlarda infeksiyon etkeni olarak gösterilmiştir.
Hantavirüs Tarihçesi:
Hantavirüs ilk defa 1978 yılında izole edilmekle birlikte ateş ve böbrek yetmezliğiyle seyreden hastalık tablosu yaklaşık bin yıl önceki Çin metinlerinde tanımlanmaktadır. 1900-1950 yılları arasında Çin, Kore, Rusya ve İskandinav ülkelerinde siper nefriti, hemorajik nefrozonefrit ve nephropathia epidemica gibi isimlerle adlandırılan salgın hastalık tabloları tanımlanmıştır. Kore Savaşı (1950-1953) sırasında 3000’den fazla Amerikalı ve Koreli askerin etkilendiği “ateş, şok ve böbrek yetmezliği” ile seyreden bir salgın hastalık ortaya çıkmış ve bu tablo “Kore Kanamalı Ateşi” olarak adlandırılmıştır. O yıllarda olası etkenin kemirici kaynaklı olabileceği öngörülmüş ancak metodolojik olarak gösterilememiştir. Kore’de Lee 1976-1978 yılları arasında yaptığı çalışmalarda, hastalığın endemik olduğu bölgelerde yakalanan kemiricilerin akciğer dokusuyla hasta serumları arasında spesifik reaksiyon geliştiğini göstermiş, sonrasında ise kemiricilerden hantavirüsu izole etmeyi başarmıştır. İzleyen yıllarda Asya ve Avrupa’da birçok ülkede farklı hantavirüs tipleri izole edilmiş ve hastalık 1983 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından “Renal sendromla seyreden kanamalı ateş” (RSKA) olarak adlandırılmıştır. 1993 yılında Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde Navajo yerlilerinde akut solunum yetmezliği ve yüksek fatalite hızı (%60) ile karakterize bir salgın hastalık ortaya çıkmış ve bu hastalardan alınan serumların hantavirüsla reaksiyon vermesi sonucu etkenin bir hantavirüs olabileceği düşünülmüştür. Bir süre sonra çevredeki kemiricilerden bu hastalığın etkeni olan yeni bir hantavirus tipi (Sin Nombre virusu) izole edilmiştir. Amerika kıtasında görülen bu tablo ise “Hantavirüs kardiyo-pulmoner sendromu” veya “Hantavirüs pulmoner sendromu” (HPS) olarak isimlendirilmiştir. Daha sonra hem Kuzey hem de Güney Amerika’da çok sayıda kemirici türünden yeni hantavirüs tipleri izole edilmiştir
Hantavirüsün Bulaşma Yolları:
Hantavirüslar kemiricilerde genellikle asemptomatik fakat kronik bir infeksiyona yol açarlar. Hantavirüsla infekte olan kemiriciler idrar ve dışkılarıyla çevresel ortama aylarca virus saçmaya devam eder. Virus çevresel ortamda haftalarca canlılığını sürdürebilir; ancak ultraviyole, sıcaklık, deterjan ve hipoklorit gibi dezenfektanlara son derece duyarlıdır. İnsanlara bulaşma çevresel ortama saçılan bu virusların genellikle inhalasyonla veya mukozal (orofarinks, konjunktiva) yolla alınmasıyla gerçekleşir. Kemiricilerin doğal yaşam alanlarında aktivitede bulunanlar (askerler, ormancılar, çiftçiler, avcılar, doğa sporu yapanlar vb.) hantavirüsla karşılaşma açısından riskli grubu oluştururlar. Seroepidemiyolojik çalışmalar kemirici idrar ve dışkısıyla temas açısından riskli gruptaki insanlarda hantavirüs infeksiyonu prevalansının daha yüksek olduğunu göstermektedir. Diğer taraftan doğada yaşayan ve hantavirüs taşıyan bazı kemirici türleri yiyecek bulmak amacıyla kiler, ambar, depo gibi insan yaşam alanlarına girip çevreyi hantavirüsla kontamine edebilirler. Dolayısıyla bireyler bu tür insan yaşam alanlarında da hantavirüsla infekte olabilirler.
Hantavirüs Hakkında Klinik Özellikler:
Hantavirüsler insanlarda RSKA ve HPS olmak üzere iki türlü hastalık tablosuna yol açar. Hastalığın türü ve şiddeti, hantavirüs tipiyle yakından ilişkilidir. Amerika Kıtası’nda bulunan hantavirüs tipleri (SNV, ANDV, LANV, NYV vb.) HPS’ye neden olur ve oluşan infeksiyonun fatalitesi oldukça yüksektir (%30 civarında). Avrupa ve Asya’da bulunan hantavirüs tipleri (HTNV, SEOV, DOBV, PUUV vb.) ise RSKA’ya yol açarlar. Bunlardan HTNV ve DOBV ile oluşan infeksiyon daha ağır seyirlidir ve fatalite hızı %5-10 arasındadır. Avrupa’da yaygın olarak bulunan PUUV ile oluşan infeksiyon daha hafif seyirlidir ve fatalite hızı %0.1 civarındadır.
RSKA formunda inkübasyon süresi 10-42 gün arasında olup ortalama 3 haftadır. Hastalığın seyrinde klasik olarak 5 dönem mevcuttur: febril dönem, hipotansif dönem, oligürik dönem, poliürik dönem ve konvalesan dönem. Hafif seyirli olgularda bu dönemler belirgin olarak görülmeyebilir. Hastalık yüksek ateş, halsizlik, iştahsızlık, baş ağrısı, kas ağrısı, karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi yakınmalarla başlar. Ateşli dönemin ardından hastaların %11-40’ında hipotansiyon ve %40-60’ında oligüri görülür. Oligürik dönem RSKA olgularında 1-6 gün, HPS olgularında ise bir gün kadar sürer. Hipotansif dönemdeki hastaların yaklaşık üçte birinde şok ve mental konfüzyon ortaya çıkar. Hastalarda pulmoner tutuluma bağlı solunum sıkıntısı, kardiyak anormallikler ve artrit görülebilir. Ölüm çoğunlukla böbrek yetmezliği, şok veya kanamaya bağlı olarak gelişir.
Olguların yaklaşık üçte birinde konjunktivalarda, gastrointestinal sistemde veya beyinde kanamalar ortaya çıkabilir. PUUV ile infekte olgularda ciddi kanama nadirdir; ancak hipofiz içi kanamaya bağlı çok sayıda hipofiz yetmezliği bildirilmiştir.
Göz tutulumuna bağlı semptom ve bulgular patognomoniktir. HTNV ile infekte hastaların yaklaşık %60’ında ve PUUV ile infekte hastaların yaklaşık %20-30’unda geçici görme kaybı, bulanık görme ve çift görme gibi semptomlar görülür. Ciddi ensefalit tablosu nadirdir; ancak baş ağrısı ve konfüzyon virusun santral sinir sistemine invazyonuyla ilişkili olabilir; çünkü beyin-omurilik sıvısı (BOS)’nda PUUV RNA’sı gösterilmiştir.
RSKA formunda hastalığın en belirgin hasarı böbreklerde ortaya çıkmaktadır. Böbrek kan akımının azalmasına bağlı glomerüler filtrasyon hızında düşme ve oligüri gelişir. Diğer taraftan böbrek vasküler endotelinde oluşan hasar ve infeksiyona bağlı olarak salınan sitokinlerin (IL-6, IL-10, TNF-a vb.) tübüler ve interstisyel alanlarda yaptığı tahribat sonucu tübülointerstisyel nefrit gelişir. İnfekte böbreklerde histopatolojik olarak mononükleer tipte hücrelerden ve CD8 T lenfositlerinden zengin inflamatuar hücre infiltrasyonu görülebilir. Oligürik dönem 1-6 gün arasında sürebilir. Hastaların bir kısmında diyaliz gereksinimi doğabilir. HTNV ve DOBV ile oluşan infeksiyonda böbrek hasarı daha belirgindir ve olguların %30-40’ında hemodiyaliz gereksinimi ortaya çıkar. PUUV infeksiyonu daha hafif seyirlidir ve hemodiyaliz oranı %5-7 civarındadır. Hantavirüs infeksiyonlarında semptom ve bulguların görülme oranları etken olan hantavirüs tipine bağlı olarak değişmektedir.
RSKA çocuklarda nadiren bildirilmektedir. Çocuklarda görülen semptom ve bulgular erişkinlerdekiyle benzerdir; ancak hastalık daha hafif seyirlidir.
Hantavirüs tipi dışında hastalığın şiddetini belirleyen diğer faktörler, hastalığın başlangıcında serumdaki hantavirüs RNA’sı seviyesi ve bireysel immünitedir. Bazı bireylerde HTNV hafif bir infeksiyona sebep olurken bazı bireylerde PUUV ile ölümcül tablolar oluşabilir. Hastalığın başlangıcında serumda hantavirüs RNA’sı seviyesi yüksek olanlarda prognoz daha kötü seyretmektedir. Genellikle HTNV, DOBV, SNV veya ANDV gibi ağır hastalığa yol açan hantavirüs tipleriyle oluşan infeksiyonlarda serum viral RNA seviyesi yüksektir; PUUV infeksiyonlarında ise düşüktür.
Diğer taraftan renal hasarın ortaya çıkmasında genetik faktörlerin rolü olabileceği belirtilmiştir. HLA B8, DR3 ve DQ2 alellerine sahip erişkin bireylerde PUUV infeksiyonunun daha ciddi seyrettiği ve diyaliz ihtiyacının daha sık görüldüğü saptanmıştır; ancak aynı alellere sahip pediyatrik hasta grubunda bu durum gözlenmemiştir. HLA B27 alellerine sahip erişkin bireylerde ise PUUV infeksiyonu daha hafif seyretmektedir.
İyileşen olgularda böbrek hasarı genellikle kalıcı değildir. Ancak yapılan bazı çalışmalarda PUUV infeksiyonu geçiren bireyler infeksiyondan 5 yıl sonra sağlıklı popülasyonla kıyaslanmış ve PUUV infeksiyonu geçirenlerde proteinüri miktarı ve sistolik kan basıncı daha yüksek bulunmuştur. Ancak infeksiyondan 10 yıl sonra yapılan kıyaslamada anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Laboratuvar incelemelerinde, kan üre ve kreatinin seviyesinde yükselme, proteinüri ve trombositopeni en sık saptanan bulguları oluşturmaktadır. Diğer taraftan lökositoz, C-reaktif protein (CRP) seviyesinde yükselme, mikroskopik/ makroskopik hematüri, karaciğer enzimlerinde hafif yükselme, LDH seviyesinde artış, EKG değişiklikleri ve akciğer grafisinde infiltratif görünümler saptanabilir.
HPS’de inkübasyon süresi 9-33 gün arasında olup ortalama 14-17 gündür. Hastalığın febril/prodromal dönem, pulmoner ödem ve şok dönemi, diürez dönemi ve konvalesan dönem olmak üzere karakteristik dört dönemi vardır. Febril dönem akut olarak ateş, üşüme, titreme, myalji, bulantı, kusma, karın ağrısı ve baş ağrısı gibi nonspesifik semptomlarla başlamaktadır. Kuru bir öksürük olmakla birlikte üst solunum yolu infeksiyonunun (burun akıntısı, farenjit, kulak ağrısı gibi) diğer bulguları genellikle yoktur. Febril dönem genellikle 3-6 gün sürer. Pulmoner kapiler sistemde permeabilite artışı ve sıvı kaçağı sonucu akciğer ödemi ortaya çıkar. Virus temel olarak akciğerleri etkilemekle birlikte ek olarak böbrekleri de tutabilir. Pulmoner ödem ve şok döneminin başlamasıyla birlikte klinik tablo birden kötüleşir. Bu dönemin tipik bulguları hipotansiyon, kardiyojenik olmayan pulmoner ödem, koagülopati ve aritmidir. Ölüm çoğunlukla pulmoner ödem döneminin ilk 24 saati içinde gerçekleşir. Yaşayan olgularda pulmoner ödem ve şok tablosu 3-6 gün içinde düzelir. Akciğer bulgularının düzelmeye başlamasıyla birlikte hastalarda saatlik idrar miktarının 300-500 ml arasında olduğu diürez dönemi başlar. Konvalesan dönem genellikle birkaç ay sürebilir.
Hantavirüs Tedavisi:
Günümüzde hantavirüs infeksiyonu için ABD’de Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmış olan antiviral ilaç, immünoterapi veya aşı henüz yoktur. RSKA tedavisinde temel amaç hastada organ ve doku perfüzyonunun yeterli şekilde sürdürülebilmesidir. Bu nedenle hastanın hipotansiyon ve şoktan korunması için yeterli sıvı desteğinin sağlanması tedavinin esasını oluşturur. Oligürik/ anürik hastalarda aşırı sıvı verilmesine bağlı yüklenme bulguları ortaya çıkabilir. Hastaların renal fonksiyonları, elektrolit bozukluğu, trombositopeni, kanama, solunum yetmezliği, hipotansiyon ve şok gelişimi açısından yakın takibi gereklidir. Böbrek yetmezliğinde diyaliz ve ciddi trombositopeni varlığında trombosit transfüzyonu gerekebilir.
Hantavirüsten Korunma ve Kontrol Yöntemleri:
Güney Amerika’da bulunan ANDV dışında hantavirüsların insandan insana doğrudan bulaştığına dair bir veri bulunmamaktadır. Ancak hantavirüsla infekte bir hastanın vücut sıvılarıyla mukozal veya perkütan temas sonucu bulaşma gerçekleşebilir. Bu nedenle akut hantavirüs infeksiyonu düşünülen bir hastaya hizmet veren sağlık personelinin uygun koruyucu önlemleri alması gereklidir. İsveç’te 2007 yılında yapılan bir çalışmada plazmasında PUUV-RNA pozitif olan 14 hastanın 10’unun tükürüğünde de (semptomlar başladıktan 2-9 gün sonra) PUUV-RNA pozitif bulunmuştur. Bu hastaların tükürüğü kemiricilere inoküle edilmiş, ancak kemiricilerde serokonversiyon gelişmemiştir. Bu nedenle yazarlar, tükürükte saptanan viral genomun inaktif virusa ait olabileceğini ya da tükürük içindeki antimikrobik yapıların PUUV için inhibitör etki gösterdiğini öne sürmüşlerdir. İsveç’te 2007 yılında ortaya çıkan büyük salgında RSKA tanısı alan iki annenin sütünde PCR ile PUUV-RNA tespit edilmiştir. Bu annelerin bebeklerinde RSKA ile uyumlu bir semptom görülmemiştir; ancak bu bebeklerde serolojik inceleme yapılmamıştır.
Hantavirüs insanlara çoğunlukla orman, bahçe gibi doğal alanlar içinde ve inhalasyon yoluyla bulaşmaktadır. Bu nedenle etkili ve sürdürülebilir korunma önlemleri uygulamak kolay değildir. Ancak infeksiyon hastalıklarından korunmada el temizliği ve temel hijyen kurallarına uymanın çok önemli olduğu unutulmamalıdır. Diğer taraftan kiler, depo, ambar gibi insan yaşam alanlarında oluşabilecek bulaşmadan korunmak için bu alanlarda öncelikle kemirici kontrolünün sağlanması hedeflenmelidir. Binalar kemirici girişine izin vermeyecek şekilde yapılandırılmalı ve kemiricilerin insan yaşam alanlarına girmesinin asıl sebebi olan yiyecekler ortalıkta bırakılmamalıdır. Hantavirüs infeksiyonu görülen bölgelerde çatı katı, bodrum, depo gibi riskli alanların temizliği sırasında maske kullanılması, süpürme yerine yıkama yapılması, temizlik sırasında toz kaldıran yöntemlerden kaçınılması ve el hijyenine dikkat edilmesi korunma önlemlerinin özünü oluşturmaktadır. Ayrıca bina içlerinde kemirici idrar ve dışkısıyla kontamine olduğu düşünülen alanların dekontaminasyonu için 10 kat sulandırılmış çamaşır suyu kullanılabilir. Alınacak önlemlerinin “uygulanabilirliği” ve “sürdürülebilirliği” göz önüne alınırsa, hantavirüslardan korunmak için yukarıda tanımlanan yöntemlerin yeterince etkin olmayacakları açıktır. Bu nedenle aşılama korunmada en etkili yol olarak görünmektedir.
Hantavirüs Aşısı:
Hantavirüslara karşı koruyucu immünite esas olarak zarf glikoproteinlerine (GN ve GC ) karşı oluşan nötralizan antikorlarla sağlanmaktadır. Hantavirüslar için kemirici beyninde veya hücre kültürlerinde konvansiyonel yöntemlerle elde edilen veya moleküler yöntemler kullanılarak üretilmiş iki tür aşı bulunmaktadır. Fare beyninde üretilen aşılar otoimmün ensefalit riski nedeniyle Batı ülkelerinde tercih edilmemektedir. Kore’de yavru fare beyninden elde edilmiş Hantavax isimli HTNV aşısı yaklaşık 10 yıldır kullanılmaktadır. Aşıya bağlı ciddi yan etki bildirilmemiştir; ancak nötralizan antikorlar aşılanan bireylerin yarısında oluşmaktadır. Çin’de kemirici böbrek hücrelerinde üretilmiş inaktif HTNV ve SEOV aşıları mevcuttur. Üç doz SEOV aşısı %80, üç doz HTNV aşısı ise ancak %50 olguda nötralizan antikorlar oluşturmuştur. Çin’de hamster böbrek hücresinde üretilen bir diğer aşının içeriğinde hem HTNV hem de SEOV vardır. Bu bivalan aşının etkinliği 90 kişide denenmiş ve yaklaşık %90’ında her iki virusa karşı nötralizan antikorlar oluşmuştur. Çin ve Kore’de halen kullanılmakta olan konvansiyonel hantavirüs aşıları etkinlik ve güvenirliği henüz kesin olarak gösterilmediği için Avrupa ve Amerika’da kullanılmamaktadır.
Türkiye’de Hantavirüs İnfeksiyonları:
Ülkemizdeki hantavirüs infeksiyonları bir başka kaynakta daha ayrıntılı olarak incelenmiştir . Behiç Onul’un İnfeksiyon Hastalıkları kitabında RSKA benzeri klinik tablolar “Mançurya Humması (Epidemic haemorrhagic fever, Haemorrhagic nephrosonephritis)” konu başlığı altında sunulmuştur. Bu bölümde Kore Savaşı’na katılan Türk Tugayı personelinde hastalığa rastlandığı ve kayıplar verildiği belirtilmektedir. Ancak bu dönemde hastalık etkeni henüz tanımlanmamıştı ve klinik tanıyı doğrulamak amacıyla kullanılan serolojik testler mevcut değildi. Hastalık etkeni Lee tarafından 1978 yılında izole edilmiş ve hastalığın tanısı için serolojik testler bu tarihten sonra kullanılmaya başlanmıştır. Ülkemizde hantavirüsla ilgili ilk seroprevalans çalışması 1993 yılında Gülhane Askeri Tıp Akademisi’nde yapılmıştır. Bu araştırmada 24 Kore Gazisi de dahil 106 askeri personelin kanında hantavirüs antikorlarının varlığı araştırılmış ve hepsi de negatif bulunmuştur. 1997 yılında Ege Bölgesi’nde yapılan seroprevalans çalışmasında 231 olgunun 10 (%4.3)’unda hantavirüs-IgG pozitifliği saptanmıştır; ancak bu olguların hiçbiri öyküsünde “ateş ve renal sendrom” ile uyumlu bir klinik tablo tanımlamamıştır. Bu nedenle yazarlar saptadıkları seropozitifliği, hantavirüsa bağlı “abortif infeksiyon” geçirilmesi olarak yorumlamışlardır. 2004’te Doğu Karadeniz ve Ege Bölgesi’nde yakalanan 330 kemiriciden 4’ünün (%1.2) serumunda hantavirüsa karşı antikor saptanmış; ancak bu kemiricilerde PCR ile hantavirüs varlığı gösterilememiştir. Aynı yıl Ege Bölgesi’nde böbrek yetmezliği olan 200 olgunun Kırklareli Edirne Tekirdağ Bartın Zonguldak İstanbul Karabük Kocaeli Sakarya Düzce Kastamonu Sinop 7’sinde Western blot ile doğrulanan hantavirüs-IgG seropozitifliği saptanmıştır. 2006 yılında Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde Kırım-Kongo kanamalı ateşi ön tanısıyla izlenen 58 hastada hantavirüs-IgG pozitifliği araştırılmış ve az sayıda olguda saptanan zayıf pozitiflikler çapraz reaksiyon olarak yorumlanmıştır.
2009 Şubat’ında Çelebi ve arkadaşları tarafından Zonguldak-Bartın Bölgesi’nde insanlarda hantavirüs infeksiyonu salgını tespit edilmiştir. Bu salgınla birlikte hantavirüsun ülkemiz coğrafyasında bulunduğu ve insanlarda RSKA tablosuna yol açtığı ilk defa metodolojik olarak gösterilmiştir. ZonguldakBartın Bölgesi’nde ortaya çıkan salgında 20 civarında olguda hantavirüs infeksiyonu serolojik olarak doğrulanmıştır. Bu olguların çoğunluğunda etkenin PUUV olduğu saptanmıştır. 2009’da Zonguldak-Bartın Bölgesi’nde saptanan salgın ulusal sağlık gündeminde ve ulusal iletişim araçlarında geniş yer almış ve bu sayede hastalık konusundaki bilgi ve farkındalık düzeyi artmıştır. Bununla ilişkili olarak ülkemizin birçok bölgesinden hantavirüs olguları bildirilmeye başlanmıştır. 2010 yılında ülkemizde hantavirüs olgusu bildirilen il sayısı 21’e, toplam olgu sayısı ise 58’e ulaşmıştır. Bu olgulardan ikisi fatal seyretmiştir.
Ulusal Hantavirüs Çalışma Grubu tarafından yürütülen bir proje çerçevesinde 2009 yılı Mart ayında Bartın’da özellikle hantavirüs salgınının görüldüğü bölgelerde hantavirüs açısından riskli meslek gruplarında seroprevalans çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada %5.2 oranında hantavirüs seropozitifliği saptanmıştır. 2009 yılı Eylül ayında Giresun ilinde de hantavirüs olguları saptanması üzerine Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı tarafından Giresun’da rastgele yöntemle 15-85 yaş grubunda 626 kişinin serumunda hantavirüs immünoblot testi çalışılmıştır. Bu olguların 20 (%3.2)’sinde seropozitiflik saptanmıştır.
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
