Norovirüs Nedir?
Norovirüsler (NoV), ilk kez 1968 yılında Amerika’nın Ohio eyaletine bağlı Norwalk’ta ortaya çıkan ve akut gastroenteritis bulgularıyla seyreden bir immunoelektron salgından dört yıl sonra mikroskop ile identifiye edilmiştir. Calicivirüs ailesinden ve RNA taşıyan NoV’ler, dünya genelindeki tüm akut gastroenterit (AGE) salgınlarının %60-80’inin nedeni olarak kabul edilmektedir.
Çevresel etkenlere, soğuğa ve 60 °C sıcaklığa dayanıklı olan NoV’ler su ve gıdaları kontamine ederek epidemik salgınların gelişmesine neden olurlar. Enfeksiyonların gelişiminde primer olarak kontamine gıda ve su; sekonder olarak da insandan-insana direk temas, kusmuk aerosolü içeren havanın solunması, kontamine yüzeyler, cansız nesneler (mobilya, masa, sandalye, halı ve kapı gibi yüzeyler ile her türlü cansız objeler) ve gıda ile uğraşan kişilerin elleri rol oynamaktadır.
NoV’ler hastane, yurt, kreş, bakımevi, cezaevi, askeri kamp ve gemi gibi kalabalık ortamların çevre yüzeylerinde 3–4 hafta canlı kalarak salgınlar için önemli bir bulaş kaynağı olmakta, ayrıca kaynak ve şebeke sularıyla geniş kitleleri etkileyerek hızla yayılmaktadır. Hastalık sonrası virüsün 28 gün süresince dışkıda bulunabilmesi (104 viral kopya/g dışkı) ise salgınlarda büyük önem taşır.
NoV’ler her yaşdaki insanı etkileyerek, bulantı, kusma, ishal gibi semptomlarla seyretmekte ve “mide gribi, kış kusması, akut non-bakteriyal gastroenteritis, viral gastroenteritis” isimleri ile bilinen hastalıklara yol açmaktadır. AGE, her yıl tüm dünyada 3–5 milyon insanın ölümüne yol açan büyük bir sağlık sorunudur. AGE’e neden olan birçok patojen olup, calicivirüsler (noro ve sapovirüs) başta olmak üzere rotavirüs, enterik adenovirüs ve astrovirüsler viral etiyolojiyi oluştururlar.
1995–2000 yılları arasında Amerika ve Avrupa ülkelerinde görülen AGE salgınları ile ilgili yapılan surveyans çalışmalarında, salgınların %43-95’ine NoV’lerin neden olduğu saptanmıştır. Ayrıca, NoV’ler bakteriyel ve non-bakteriyel gastroenteritlere yol açan patojenler (Campylobacter spp., rotavirus, Salmonella spp.) arasında en sık görülen etkenler olarak kabul edilmektedir.
Salgınların önlenebilmesi için şehir su şebekelerinin çok iyi kontrol altında tutulması, hastane gibi ortamlarda sanitasyon ve hijyen standartlarının yükseltilmesi gerekmektedir. Salgın ve hastalık durumunda ise el hijyenine önem verilmeli, kontamine yüzeyler uygun dezenfektanlar ile temizlenmelidir.
Bu derlemede, son yıllarda ülkemizde ve dünyada yaygın salgınlara yol açarak önemli bir halk sağlığı sorunu olan norovirüsler hakkında bilgi verildi.
Norovirüslerin Vücuttaki Etkileri
NoV’ler, insan vücuduna ağız yolu ile girerek mide pH’sından etkilenmeden ince bağırsaklara geçerler. Virüsün replikasyonu ince bağırsak mukoza epitelinde olmaktadır. Viral üreme sonucunda ince bağırsak enterositlerinde hasar gelişerek villilerde düzleşmeler görülmekte ve 24 saat süren inkübasyon sonrasında klinik belirtiler ortaya çıkmaktadır.
Yapılan araştırmalarda, bağırsak epitel hücrelerinde dokukan grup antijeni (histo-blood group antijen, HBGA) taşıyan bireyler ile kan grubu 0 olanların genotipik olarak hastalığa daha duyarlı olduğu saptanmıştır. Virüs son derece enfeksiyöz olup, enfekte bireyler hastalık belirtileri geliştiği andan itibaren hastalığı yaymaya başlamakta ve iyileşme sonrası iki hafta sonrasına kadar bulaştırıcı olabilmektedirler.
Virüsün enfeksiyon dozunun düşük olması (<10), genotipik değişkenliğinin yüksek olması ile çevresel etkilere dayanıklı olması nedeniyle hastalık hızla yayılmakta ve sıklıkla reenfeksiyonlar görülmektedir. İnsanda enfeksiyon sonrası koruyuculuğu kısa süren (2–6 ay) bir bağışıklık gelişmekte ancak, kısmi bir bağışıklık devam etmektedir.
NoV enfeksiyonlarında uzun süreli ve tam bir bağışıklık oluşmadığından, hastalığı geçiren bireyler 2–3 yıl içerisinde etkenle karşılaştıklarında yeniden enfekte olabilmektedirler. NoV’lerin enfeksiyon barsaklar büyük er patogenezinde teşkil ettiğinden, intestinal mukozadaki antikorların aracılık ettiği hücresel/hümoral bir lokal savunma ön plandadır ve bu ise immünolojik çalışmalarda profilaksinin temelini teşkil etmektedir. Virüs ile ilgili olarak yapılan immünolojik çalışmaların büyük bir kısmı gönüllü insanlarda yürütülmektedir.
Norovirüs Enfeksiyonlarının Klinik Bulguları ve Laboratuar Tanısı
Virüsün inkübasyon süresi 24–48 saattir. Klinik bulgular çoğunlukla 12–72 saat sürmekte ancak, virüs 2–3 hafta boyunca hasta dışkısı ile saçılabilmektedir (9). NoV AGE’lerinde sık görülen bulgular abdominal kramp, bulantı, kusma ve sulu-kansız ishaldir.
Bu bulgular aniden ya da dereceli olarak gelişmekte, yetişkin bireylerde mukussuz ve kansız bir ishal, çocuklarda ise karın ağrısı, bulantı ve kusma daha sık görülmektedir. Hastane ortamında gelişen salgınlarda ve özellikle 11 yaş altı çocuklarda hastalık daha uzun sürmektedir (4–6 gün). Bir yaşından büyük bebek ve çocuklarda kusma daha yaygın; 1 yaş altındaki bebeklerde ise ishal daha sık görülmektedir.
AGE’de yukarıdaki klinik bulgulara ilaveten baş ağrısı, titreme, hastaların %25–50’sinde kas ağrısı ve %37-45’inde ise 24 saat süren ateş (38–39 °C) görülebilmektedir. Çocuk, yaşlı, immünsüprese bireyler, nekrotizan enterokolitli ve pediatrik onkoloji hastalarında enfeksiyonlar daha ağır seyretmekle birlikte genellikle vakalar hafif seyirlidir ve ölüm nadiren görülmektedir.
NoV’lerin laboratuar tanısı ve epidemiyolojik araştırmalar için örnek toplanmasına hastalığın erken safhasında ve salgının ilk gününden itibaren başlanmalıdır. Bu amaçla incelenecek örnekler, dışkı, kusmuk, serum, su ve gıdalardır. Dışkı örnekleri, moleküler tanıda (nükleik asit amplifikasyonu) kullanılacağı için en az 10 hastadan ve fazla miktarda (10-50 ml) alınarak +4 °C’de tutulmalı ve hızla tanı laboratuarına iletilmelidir (14).
Örnekler, eğer direk tanı amacıyla ve elektron mikroskobu (EM) ile incelenecek ise düşük ısılarda tutulmamalıdır. Ayrıca, EM ile tanı konulabilmesi için virüs partikülü bir dışkı örneğinde 106/ml’den fazla olmalıdır. Kusmuk örnekleri özellikle çocuk AGE tanısında önemlidir ve dışkı numuneleri gibi alınmalıdır.
Serum örnekleri hastalığın akut (hastalığın ilk 5 gününde) ve konvelasan fazında (hastalık sonrası 3–6 haftaya kadar) toplanmalıdır. Bu amaçla antikoagülan içermeyen serum tüplerine, erişkin hastalardan 6 ml ve çocuklardan 4 ml kan alınması yeterli olmaktadır. Hasta serumlarında iki hafta arayla 4 kattan fazla antikor (IgG) artışı ile tanı konulabilmektedir.
Salgınların incelenmesinde çevresel kaynaklardan alınan örnekler önemli olmaktadır. Bu amaçla suda virüsün tespiti zor olduğundan su numunesi fazla miktarda alınmalı, su/gıda örnekleri hemen incelenmeyecekse kısa süreli olarak buzdolabı ısısında (+4 °C) bekletilmelidir. Örnek alımı ile birlikte NoV vaka bildirimi, ilgili doktor tarafından doldurularak eş zamanlı laboratuara gönderilmelidir.
Salgın durumunda, epidemiyolojik hikayesi ve klinik tanımı uyumlu olan vakalar, virolojik metotlar ile de doğrulanmış ise kesin vaka olarak değerlendirilir. Tanıda kullanılan virolojik yöntemler ilk kez 1972’de NoV’ların tanısında elektron mikroskopisi ve immunelektron mikroskopu kullanılmıştır. 1990’larda ise klinik, su ve gıda örneklerinde viral genom (RNA), hibridizasyon ve RT-PCR gibi teknikler ile aranmıştır.
Günümüzde özellikle moleküler epidemiyolojik araştırmalar ile genotiplendirmede RNA polimeraz, kapsid proteini ve genomik sekans analizi gibi yöntemler kullanılmaktadır. ELISA, virüsün tanısında önemli bir test olup, bu teknik ile çok sayıda dışkı örneğinde ve kısa sürede virüs belirlenebilmektedir.
Dünyada ve Ülkemizde Norovirüs Salgınları
Epidemik non-bakteriyel AGE’leri ilk kez 1929’da Zahorsky isimli araştırıcı tanımlamış ve hastalıkla ilgili olarak “kış kusması” terimini kullanmıştır. NoV’lerin tanımlandığı AGE salgınları ise ilk kez Kasım 1968’de Amerika’nın Ohio eyaletine bağlı Norwalk’taki Bronson ilköğretim okulu öğrencilerinde görülmüş ve hastaların dışkı örneklerinde etken tespit edilmiştir.
Bu salgında, okuldaki öğrenci ve öğretmenlerden oluşan 232 kişinin 116’sında (%50) 24 saat içinde başlayan ve 48 saati geçmeyen bulantı, kusma ve abdominal kramp bulgularına rastlanmış olup, kısa sürede bu kişilerin aile yakınlarında da (%32.3) enfeksiyon görülmüştür.
NoV’lar, tüm yaş gruplarında görülen epidemik AGE’lerin en sık etiyolojik nedenlerindendir. Tüm dünyadaki viral gastroenteritlerin %90’dan fazlası ile farklı etiyolojik nedenli akut AGE’lerin yaklaşık %50’sinden NoV’ler sorumlu tutulmaktadır.
1995–1999 yılları arasında Brezilya’da gelişen AGE vakalarında, 234 çocuğa ait dışkı örneklerinin %33,3’ünde RT-PCR ile NoV tanısı konulmuştur. Amerika kıtasında her yıl 23 milyon kişide NoV, 2.4 milyon Campylobacter spp. ve 1.41 milyon non-tifoidal Salmonella spp. görülmektedir.
Yine, Amerika’da NoV salgınlarının her yıl artmakta olduğu ve 1996’da 11 salgın görülürken bu sayının 2000’de 164’e yükseldiği ifade edilmektedir. 1996–2000 yıllarında dünyada görülen akut AGE salgınlarında NoV oranları, Amerika, İngiltere, Danimarka, İsveç, Finlandiya, Hollanda ve Fransa’da %95’in üzerinde, Hollanda’da %84, İspanya’da %57 ve Slovenya’da %43 olarak tespit edilmiştir.
Macaristan’da 2001–2004 yılları arasında çok sayıda NoV salgını görülmüş ve en sık izole edilen genogrup “GGII.4/lordsdale virüs” olmuştur. Hong Kong’da 2001–2006 yıllarında huzurevlerinde görülen AGE enfeksiyonlarının %60’dan fazlasında NoV’ler tespit edilmiştir.
Yine 2001–2006 yılları arasında, 13 Avrupa ülkesinde 7637 NoV salgını tespit edilmiştir ve bu salgınlarda, NoV’ların GG II.4 tipi en çok identifiye edilen genotip olmuştur.
2005 yılında İspanya’nın Katalan bölgesinde 6 hastane (%31.4) ile 11 bakımevinde (%35.2) ve 652 kişiyi etkileyen bir NoV salgını görülmüş olup, virüsün yayılma şekli insandan insana %94.1, gıdalarla ise %5.9 oranında bulunmuştur.
Yine 2005’de Danimarka’da NoV’ların (GGII) neden olduğu bir salgında, bulaşın Polonya’dan ithal edilen dondurulmuş ahududundan kaynaklandığı saptanmıştır.
2005–2007 yıllarında Hindistan’da AGE şikayeti ile farklı hastanelerde yatan 192 hasta ile polikliniğe başvuran 44 çocuğa (yaş ≤5) ait dışkı örnekleri RT-PCR ile NoV yönünden incelenmiş ve 236 dışkının 28’inde (%11.9) NoV GII tespit edilmiştir.
Ülkemizde ise sporadik NoV’lerinin tanısı ile ilgili olarak yapılan bir çalışmada 2006– 2007 yıllarında Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi pediatri servisinde yatan 88 diyareli çocuğun 15’inde (%17) RT-PCR ile NoV tanısı konulmuştur. Ayrıca, NoV’lerin tiplendirildiği bu çalışmada 14 örnekte “GIIb/Hilversum”, bir örnekte de GII.4 genogrubu belirlenmiştir.
Ülkemizde viral AGE’ler ile ilgili surveyans sistemlerinin yetersizliğinden dolayı 2008 yılına kadar epidemik NoV salgınları konusunda herhangi bir çalışma yapılamamıştır. Ancak, İlk kez 14 Mayıs 2008’de Aksaray ilinde NoV salgını belirlenmiştir.
Bu salgın, ildeki bir lisede okuyan 25 öğrencinin bulantı, kusma, karın ağrısı ve ishal şikâyetleri ile hastaneye başvurmasıyla ortaya çıkmıştır. Salgının geliştiği gün kentin farklı mahallelerinde ve yüzlerce hastada benzer bulguların görülmesi nedeniyle hastalığın su kaynaklı AGE salgını olabileceği düşünülmüştür.
Salgının 8. gününe ulaşıldığında 8.500, 21. günü itibariyle ise 13.800 hastaya AGE tanısı konulmuştur. Salgın kaynağının saptanmasına yönelik olarak epidemiyolojik çalışmalara salgının 9. gününde başlanmış ve 21 gün süren salgında Aksaray ilindeki AGE vakalarında NoV’ların %8.9 insidans ile seyrettiği belirlenmiştir.
Ayrıca, benzer vakalar eş zamanlı olarak Gülağaç, Ortaköy ve Sarıyahşi ilçelerinde ve komşu illerden Şereflikoçhisar/Ankara ve Konya merkezde de görülmüştür. Hastalardan alınan dışkı örnekleri ile su numuneleri, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezine (RSHMB) bağlı viroloji laboratuarında analiz edilmiştir.
Buna göre, dışkı örneklerinde PCR ile tanısı konulan NoV’lerden GI and GII’nin en sık görülen genogruplar olduğu saptanmıştır. 2008-2009 yıllarında, Aksaray dışında, Kırşehir, Adana, Tokat ve Rize illerinde de NoV enfeksiyonları belirlenmiştir.
Norovirüs Salgınlarında Tedavi, Korunma ve Kontrol
NoV enfeksiyonu için özel bir antiviral tedavi yöntemi ya da koruyucu aşı bulunmamaktadır. Tedavide temel ilke, izotonik sıvıların replasmanı ile dehidrasyonun engellenmesidir. Ayrıca, kas ağrısı, baş ağrısı ve kusma gibi klinik bulgulara yönelik olarak analjezik ve antiemetikler ile semptomatik ilaç tedavisi uygulanmaktadır.
Hastalık belirtileri genellikle 24–72 saat sürerek tam bir iyileşme olmaktadır. Amerika ve Avrupa ülkelerinde elektronik salgın raporları, ulusal surveyans sistemleri ve epidemiyoloji bültenleri sağlık hizmetlerini, koruma ve kontrol sistemlerini salgınlara karşı aktif hale geçirmektedir.
Yine, Avrupa ülkelerinin büyük bir kısmında sağlık alanında ve salgınlarda, değerlendirme/bilgilendirme yapan veri sistemleri (FBVE, EFRIR, OSIRIS, EPIET reporting database-network) oluşturulmuştur.
NoV salgınları ile mücadelede virüsun bulaşma yolları temel alınmaktadır. Gıda kaynaklı bulaşma her türlü gıdanın kontaminasyon riski olmakla birlikte, midye, istiridye, taze sebze ve meyve gibi gıdalarda bu risk daha yüksektir.
Virüsün çevre koşullarına oldukça dayanıklı olması nedeniyle, gıdalar yeterli ısı işleminden geçirilmeli ve gıdaların üretiminde kullanılacak olan su kaynaklarına kanalizasyon teması engellenmelidir.
Virüsun hücre kültürlerinde üretilmesinin güç olması nedeniyle su kaynaklarında direk virüs tanısı mümkün olmamakta, bu amaçla daha çok indikatör bir bakteri olan koliform tespitinden yararlanılmaktadır. Eğer su kaynaklarında kontaminasyon saptanırsa, NoV eliminasyonu için mutlaka yüksek seviyede (≥10 mg/l ) klorlama yapılmalıdır.
Gıda sektöründe çalışan personel, tuvalet sonrası ve işe başlamadan önce mutlaka su ve sabunla ellerini yıkamalı, hasta personel tamamen iyileşmeden işe dönmemeli ve virüs hakkında eğitilmelidir.
İşlenmiş gıdaların satıldığı lokanta benzeri yerlerin mutfak kısımlarında katı hijyen şartları uygulanmalıdır ve özellikle bu alanda çalışan personel eldiven, bone ve maske kullanmalıdır.
Sebze ve meyve gibi çiğ tüketilen gıdalar çok iyi temizlendikten sonra tüketilmelidir. Ayrıca, soğutulmuş gıdalar düzgün olarak işlenmeli ve bulaş kaynağı olan gıda belirlendiğinde, hızla tüketimden kaldırılmalıdır.
İnsandan insana bulaşmada, öncelikle fekal-oral yayılım engellenmelidir. Bu amaçla el hijyenine uyulmalı, hasta kişiler izole edilerek sağlıklı bireylerden ayrılmalı ve ilgili ortamlarda geniş bir yüzey dezenfeksiyonu yapılmalıdır.
Kontamine ortamlar hipoklorit içeren dezenfektanlarla (%10’luk sodyum hipoklorit solusyonu) ya da uygun germisitler ile temizlenmelidir. Bu işlemleri uygularken mutlaka eldiven ve yüz maskeleri kullanılmalıdır.
Kontamine yatak örtüleri yüksek ısıda (en az 70°C) ve çamaşır suyu içeren deterjanlarla yıkanmalı, masa, sandalye, musluk, kapı kolu, tuvalet ve banyo tutacakları gibi kontamine ihtimali olan yerlerin temizliğine önem verilmelidir.
Salgının görüldüğü hastane, yurt, bakımevi, kamp, gemi gibi kapalı ortamlarda dezenfeksiyon ve karantina uygulaması yapılmalı, gerekirse eliminasyon sağlanana kadar giriş yasaklanmalıdır.
Özellikle hasta kişiler, şikâyetleri geçtikten 48–72 saat sonrasına kadar okul, iş yeri gibi toplu yaşanılan yerlere gitmemeli, evlerinde dinlenmelidir.
Salgının çıktığı hastane ve okul gibi alanlarda tuvalet temizliği sağlanmalı, hastaların kusma ve gaita gibi çıkartılarının bulaştığı kontamine yüzeyler temizlenmelidir.
Salgın süresince şebeke suyu yeterince kaynatılarak kullanılmalı ya da damacana suyu kullanılmalıdır. Ayrıca, su kaynağına yönelik klor ölçümleri ve mikrobiyolojik analizlere aksatılmadan devam edilmelidir.
